07/11/2013

"Nouveaux dérivés de thiazolidinediones : stratégie thérapeutique innovante pour le cancer du sein"

Résumé :
L'un des enjeux majeurs de la recherche anti-cancéreuse est de développer de nouvelles thérapies en direction des tumeurs réfractaires aux traitements conventionnels. Dans ce contexte, l'identification récente de l'activité anti-tumorale PPARg-indépendante des thiazolidinediones ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Au sein du laboratoire, il a été montré qu'un analogue inactif de la TGZ, la D2-TGZ, induit une dégradation protéasome-dépendante du récepteur a aux oestrogènes de manière PPARg-indépendante. A partir de ces données, les objectifs de ma thèse ont été 1) de participer à la caractérisation de nouveaux composés à activité anti-cancéreuse 2) de mieux comprendre les mécanismes PPARg-indépendants mis en jeu dans l'effet anti-cancéreux des TZD.

Lors de ce travail de thèse, nous avons caractérisé de nouveaux composés plus efficaces que la D2-TGZ pour l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires MCF-7 et MDA-MB-231 et faiblement toxiques sur des cultures primaires d'hépatocytes humains. De plus, nous avons montré que la D2-TGZ est capable d'induire un stress du réticulum endoplasmique à des temps précoces dès 3 heures et une apoptose à des temps plus tardifs 48 heures. Cependant, nous n'avons pas pu conclure à l'existence d'un lien entre les deux mécanismes. Enfin, nous avons montré que la biotinylation d'un ligand naturel de PPARg, la 15d-PGJ2, accroît son effet anti-prolifératif sur les cellules cancéreuses mammaires MCF-7 et MDA-MB-231 et conduit à un stress du réticulum endoplasmique et à une mort par apoptose. Ces effets sont partiellement dépendants de PPARg pour le stress du réticulum endoplasmique mais strictement PPARg-indépendants pour l'apoptose.

Ce travail pourrait permettre de constituer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement du cancer du sein.
Jury :
- Rapporteurs : Marie-Christine RIO
Pierre FORMSTECHER
- Autres membres : Madame Brigitte BOIZET-BONHOURE, Directrice de recherche, CNRS UPR 1142, Monpellier
Madame Odile SERGENT, Professeur, Université Rennes 1 / INSERM 1085, Rennes
Monsieur Marc DIEDERICH, Professeur, Directeur du LBMCC, Luxembourg
Madame Catherine-Laure TOMASETTO, Directrice de recherche, IGBMC / Inserm U 964, Illkirch
Madame Isabelle GRILLIER-VUISSOZ, Docteur, Université de Lorraine / CRAN UMR 7039, directeur de thèse (HDR)
Madame Sandra KUNTZ, Docteur, Université de Lorraine / CRAN UMR 7039, co-directeur de thèse