30/09/2021 - 14H00 - Salle des thèses Faculté de pharmacie / Vandoeuvre-lès-Nancy 
"Evaluation et caractérisation de l'efficacité thérapeutique de nanoparticules multifonctionnelles pour de la thérapie photodynamique interstitielle appliquée au glioblastome"
(Thèse Mickaël GRIES)
Résumé :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive la plus agressive du système nerveux central. Le standard thérapeutique repose sur le protocole de Stupp mais malheureusement la survie médiane n'excède pas 15 mois. Les récidives quasi-systématiques s'expliquent par leur aspect très diffus et invasif, rendant le contrôle local compliqué car ces tumeurs sont capables d'infiltrer le parenchyme cérébral via les axones myélinisés, les régions périvasculaires et sous-piales. La radiothérapie occupe, après la chirurgie, une place importante, améliorant significativement le pronostic global. Néanmoins, sa toxicité vis-à-vis du parenchyme cérébral sain et son efficacité relative dans le contrôle local sont connues avec 80% de récidives dans le volume cible de la radiothérapie post-opératoire.
La neuropiline-1 (NRP-1), un récepteur surexprimé par les cellules endothéliales de phénotype angiogénique et associé à la prolifération et à la migration des GBM, est considérée comme une cible moléculaire pertinente pour promouvoir l'effet tumoral anti-vasculaire de la thérapie photodynamique (PDT). De plus, la perte d'expression de NRP-1 par les macrophages associés aux tumeurs (TAM) se traduit par une polarisation M1 antitumorale. Le peptide KDKPPR ciblant NRP-1 et une porphyrine jouant le rôle de photosensibilisateur ont ainsi été greffés sur une nanoparticule de design AGuIX pour répondre à ces enjeux. La sélectivité tumorale des nanoparticules conjuguées au peptide a révélé un temps de résidence prolongé au sein du système vasculaire chez le rat nude xénogreffé en orthotopique par un modèle de GBM humain. Les suivis longitudinaux post-PDT ont permis de mettre en évidence des retards de croissance associés à un hypométabolisme tumoral. Nous avons également mis en évidence une inflammation aiguë et la formation d'oedèmes au sein et au pourtour de la tumeur dans les jours post-PDT ainsi qu'un recrutement accru de macrophages qui dans ces conditions pourrait largement participer à la réponse inflammatoire et immunogène post-PDT.
| Jury : | |
| - Rapporteurs : | FOURNEL Sylvie - Prof - Université de Strasbourg |
| GOLZIO Muriel - Directrice de Recherche - JPBS - UMR5089 | |
| - Autres membres : | Examinateurs : LACOMBE Sandrine - Prof - Université Paris Saclay DEDIEU Stéphane - Prof - Université Reims - Champagne - Ardennes |
