10/12/2019 - 13H30 - Faculté de médecine 
"Pouvoir radiosensibilisant de nanoparticules hybrides multifonctionnelles pour le traitement des tumeurs cérébrales de haut grade"
(Thèse Héna PAQUOT)
Résumé :
Les limites dans le traitement des glioblastomes résultent notamment du manque de contrôle loco-régional par la
radiothérapie. En raison de leur grande capacité à absorber les rayons X, les nanoparticules à numéro atomique élevé
peuvent améliorer la sélectivité et l'efficacité de la radiothérapie. C'est dans ce contexte que s'insère ce travail de
thèse dont l'objectif était de valider l'effet radiopotentialisant de nanoparticules hybrides pour le traitement du
glioblastome, par des approches in silico, in vitro et in vivo. Dans la première partie, nous avons tenté de définir
quelques caractéristiques requises pour qu'une nanoparticule inorganique présente un pouvoir radiopotentialisant in
vitro. Pour 5 nanoparticules d'or ou de magnétite commerciales de tailles et de recouvrement différents, nous avons
déterminé la localisation et quantifié l'incorporation des nanoparticules dans des cellules U87 et nous avons évalué, in
vitro, par essais clonogéniques leur potentiel radiopotentialisant respectif. Les résultats biologiques obtenus ont
permis de valider un simulateur numérique modélisant les micro-dépôts de doses issus de l'interaction entre les
photons X et les nanoparticules intracellulaires) qui vise à sélectionner, in silico, les nanoparticules au meilleur
potentiel. Par ailleurs, pour la nanoparticule d'or la plus prometteuse, à savoir la nanoparticule d'or pegylée de 5 nm,
nous avons caractérisé les processus de mort cellulaire mis en jeu dans l'effet radiosensibilisant : ce dernier résulte
d'une augmentation des catastrophes mitotiques radio-induites. Etant donné l'importance de la taille, dans la seconde
partie de la thèse, nous avons travaillé avec de très petites nanoparticules hybrides originales constituées d'un coeur
d'or et d'ions gadolinium Au@DTDTPA(Gd). Après avoir confirmé in vitro l'intérêt des Au@DTDTPA(Gd) comme agent
radiosensibilisant, nous nous sommes consacrés à l'évaluation préclinique in vivo. Nous avons d'abord étudié la
biodistribution de la nanoparticule, chez le rat nude : les images IRM suggèrent une élimination majoritairement par
voie rénale. Chez des souris nude porteuses de tumeurs orthotopiques U87-GFP visibles à travers une fenêtre
crânienne, nous avons validé que les Au@DTDTPA(Gd) s'accumulaient préférentiellement dans la tumeur après
injection intraveineuse. Enfin, nous nous sommes concentrés sur l'optimisation des modalités de traitement : nous
avons suivi la croissance des tumeurs U87-GFP (modèle de fenêtre crânienne) traitée par l'association
Au@DTDTPA(Gd) / Radiothérapie 10 Gy (fractionnée ou monodose). Les traitements ont été réalisés in vivo après
implantation tumorale dans le cortex cérébral ou in vitro avant greffe. L'effet radiopotentialisant des Au@DTDTPA(Gd)
n'ayant été observé qu'avec le second protocole, notre étude soulève la question (i) de la voie d'administration pour
une accumulation optimale des nanoparticules dans la tumeur ; (ii) du rôle du microenvironnement tumoral lors d'une
irradiation avec des nanoparticules.
| Jury : | |
| - Rapporteurs : | GAZEAU Florence - Directeur de recherche - Université de Paris Diderot |
| LIAGRE Bertrand - Prof - Université de Limoges | |
| - Autres membres : | Examinateurs : ROUX Stéphane - Prof - Université de Franche-Comté DUPUIS François - MdC - Université de Lorraine |
