10/02/2023 - 10H00 - Amphithéâtre Lepois de la Faculté de Médecine 
"« Implication de la neuropiline-1 dans la progression du médulloblastome »"
(Thèse Manon DOUYERE)
Résumé :
Le médulloblastome (MB) est la tumeur maligne du système nerveux central la plus fréquente chez les enfants. Le standard thérapeutique repose sur la chirurgie suivie d'une radiothérapie (RT) accompagnée ou non d'une chimiothérapie. La RT occupe une place primordiale de l'arsenal thérapeutique, améliorant significativement le pronostic vital de ces jeunes patients. Néanmoins, sa toxicité vis-à-vis du tissu cérébral sain entraine des séquelles irréversibles endocriniennes et cognitives chez les enfants et son efficacité relative conduit à 30% de récidives. La neuropiline-1 (NRP1) est un récepteur membranaire qui est corrélé à un mauvais pronostic chez les patients atteints de MB. L'équipe a montré que NRP1 est potentiellement surexprimé par les cellules souches cancéreuses (CSC) de MB. Ces CSC sont connues pour être responsables de la résistance aux traitements entrainant une récidive à plus ou moins long terme. NRP1 pourrait donc être considéré comme une cible thérapeutique pertinente pour améliorer les traitements contre le MB. MR438 est un peptidomimétique qui a été développé pour cibler spécifiquement NRP1 afin de répondre à cet enjeu. Dans ce travail de thèse, nous avons développé un modèle de MB à partir de cellules humaines de MB exprimant la luciférase implantées dans le cervelet chez la souris. Ce modèle nous a permis d'évaluer le composé MR438 en association avec la RT. Nos résultats chez la souris ont montré un retard de croissance et une augmentation de la survie des animaux liés à l'inhibition de NRP1 associée à de faibles doses cumulatives de RT. Néanmoins, la diminution précoce, mais non permanente, de l'expression de NRP1 et du CD15, marqueurs de CSC, liés à l'inhibition de NRP1 associée à de fortes doses cumulatives de RT, pourrait expliquer la reprise des tumeurs liée à un phénomène de sélection de CSC. Dans une dernière partie de mon travail, nous avons également montré que l'inhibition de NRP1 semble jouer un rôle dans le recrutement de la microglie (cellules immunitaires du microenvironnement) dans un modèle in vitro de CSC tridimensionnel (médullosphères) en association ou non avec la RT. En conclusion, l'inhibition de NRP1 en association avec la RT pourrait être envisagée pour ralentir la progression du MB pour ses effets sur les CSC et sur la microglie même si le schéma de traitement doit être optimiser pour maintenir son effet sur la durée et que les effets de l'inhibition de NRP1 sur le microenvironnement tumoral doivent être confirmer in vivo.
