Sujet de Thèse
Titre :
Impact anti-tumoral de l'expression et de la fonctionnalité du récepteur membranaire des oestrogènes GPER sur les glioblastomes
Dates :
2023/09/07 - 2026/09/06
Etudiant :
Encadrant(s) :
Description :
Contexte
Les gliomes sont les tumeurs primaires du système nerveux central les plus fréquentes chez l'adulte. La forme la plus sévère est le glioblastome (GBM) dont l'incidence est estimée à 6/100 000. En dépit des progrès réalisés, les récidives sont systématiques et la survie médiane n'excède pas 15 mois. De nombreuses sources indiquent que les femmes non ménopausées ont un risque 2 fois plus faible de développer un gliome que les hommes et que la prise d'oestrogènes augmente la survie. Si le lien est indubitablement établi entre le sexe et l'incidence des tumeurs cérébrales, aucune donnée n'est aujourd'hui disponible sur le rôle des voies de réponses aux oestrogènes, dépendantes du récepteur membranaire GPER. Pourtant, plusieurs études précliniques effectuées sur des rongeurs confirment ce rôle protecteur des oestrogènes ou encore du 2-methoxyestradiol, métabolite naturel du 17β-estradiol produit localement dans le cerveau et ligand de GPER.
Cette demande de financement de thèse s'inscrit dans la continuité des travaux initiés en 2020 au CRAN sur l'impact des hormones stéroïdes sur la croissance et la réponse au traitement anti-cancéreux des GBM. Plus précisément, les premiers résultats ont été obtenus au sein du département BioSiS dans le cadre de la thèse d'Alex Hirtz (soutenance 13/12/2022) en étroite collaboration avec le service de neuro-oncologie du CHRU de Nancy, et financés par le Cancéropôle Grand-Est et le CNRS INS2I (Emergence 2020). Nous avons ainsi montré que les GBM pouvaient être catégorisés comme des tumeurs sensibles aux oestrogènes (Hirtz, 2020 ; hal-03045654). Dans une étude pluridisciplinaire portant sur plus de 500 patients atteints de GBM, nous avons identifié, parmi les gènes différentiellement exprimés entre les hommes et les femmes, celui codant GPER. Sa forte expression est corrélée une meilleure survie des patients (Hirtz et al. Cells, 2021 ; hal-03472082 ; Hirtz et al. Cancers, 2022 ; hal-03788895), surtout chez les femmes dont les taux circulants d'oestrogènes sont plus élevés. Ceci suggère que non seulement le niveau d'expression mais aussi la fonctionnalité des voies oestrogéniques dépendantes de GPER pourraient contribuer à une meilleure survie des patient(e)s.
Objectifs
Dans ce contexte, l'objectif principal de la thèse sera de caractériser et de modéliser, in vitro et in vivo, l'impact du niveau d'expression mais aussi de la signalisation dépendante de GPER sur la croissance et le caractère infiltrant des GBM en fonction de l'environnement hormonal physiologique. Dans un objectif translationnel à long terme, nous espérons, par une approche pluridisciplinaire menée avec l'IECL, identifier et expliquer les mécanismes clés qui sous-tendent les effets anti cancéreux de la modulation de GPER, et ainsi proposer une nouvelle méthode thérapeutique pour les GBM.
Positionnement
Si quelques laboratoires, notamment celui de Sareddy aux USA s'intéressent au rôle du récepteur aux oestrogènes ERβ, notre équipe est pour l'instant la seule à explorer l'impact de la signalisation dépendante de GPER dans les GBM humains. Ce travail, en lien avec le CHRU de Nancy et l'IECL s'inscrit dans les objectifs du département BioSiS, au sein duquel l'étude des GBM est un axe fort. Il répond également aux objectifs des axes 3 et 4 de la stratégie décennale de lutte contre les cancers de l'INCa 2021-2030 et du Plan Innovation Santé Numérique 2030.
Méthodologie
In vitro, nous caractériserons le niveau d'expression de GPER en fonction de sa localisation dans la masse tumorale et identifierons sa signature moléculaire en comparant le transcriptome de cellules de GBM exprimant GPER à différents niveaux et exposées ou non au G-1, l'agoniste spécifique de ce récepteur. Le/la doctorant(e) récoltera pour cela des données moléculaires et cellulaires multimodales à partir des cultures cellulaires 2D/3D et d'échantillons de patients collectés au CHRU de Nancy. En lien avec des collègues mathématiciens de l'IECL, nous visons un triple objectif par modélisation des données expérimentales obtenues ou disponibles dans des bases publiques de patients : (i) développer des techniques d'analyse de survie basées sur l'analyse de données multimodales (transcriptomes/images), (ii) compléter notre analyse par une compréhension des mécanismes clés qui sous-tendent les effets anti cancéreux de la modulation de GPER. On s'attachera notamment à décrire le graphe causal permettant de relier les différentes variables explicatives intervenant dans la survie des patient(e)s; (iii) compléter ce graphe causal en proposant une méthode d'inférence des effets des modulateurs de l'activité de GPER sur la survie des patient(e)s. L'ensemble de ces données permettra de décrypter, à différentes échelles, les mécanismes impliqués dans le rôle protecteur de GPER vis-à-vis de la gliomagenèse. Cette partie du projet est soutenue par un financement de la Ligue Contre le Cancer (2023).
Du point de vue fondamental, ce projet innovant contribuera à comprendre les processus responsables des différences d'incidence des GBM et de survie entre les hommes et les femmes.
Les gliomes sont les tumeurs primaires du système nerveux central les plus fréquentes chez l'adulte. La forme la plus sévère est le glioblastome (GBM) dont l'incidence est estimée à 6/100 000. En dépit des progrès réalisés, les récidives sont systématiques et la survie médiane n'excède pas 15 mois. De nombreuses sources indiquent que les femmes non ménopausées ont un risque 2 fois plus faible de développer un gliome que les hommes et que la prise d'oestrogènes augmente la survie. Si le lien est indubitablement établi entre le sexe et l'incidence des tumeurs cérébrales, aucune donnée n'est aujourd'hui disponible sur le rôle des voies de réponses aux oestrogènes, dépendantes du récepteur membranaire GPER. Pourtant, plusieurs études précliniques effectuées sur des rongeurs confirment ce rôle protecteur des oestrogènes ou encore du 2-methoxyestradiol, métabolite naturel du 17β-estradiol produit localement dans le cerveau et ligand de GPER.
Cette demande de financement de thèse s'inscrit dans la continuité des travaux initiés en 2020 au CRAN sur l'impact des hormones stéroïdes sur la croissance et la réponse au traitement anti-cancéreux des GBM. Plus précisément, les premiers résultats ont été obtenus au sein du département BioSiS dans le cadre de la thèse d'Alex Hirtz (soutenance 13/12/2022) en étroite collaboration avec le service de neuro-oncologie du CHRU de Nancy, et financés par le Cancéropôle Grand-Est et le CNRS INS2I (Emergence 2020). Nous avons ainsi montré que les GBM pouvaient être catégorisés comme des tumeurs sensibles aux oestrogènes (Hirtz, 2020 ; hal-03045654). Dans une étude pluridisciplinaire portant sur plus de 500 patients atteints de GBM, nous avons identifié, parmi les gènes différentiellement exprimés entre les hommes et les femmes, celui codant GPER. Sa forte expression est corrélée une meilleure survie des patients (Hirtz et al. Cells, 2021 ; hal-03472082 ; Hirtz et al. Cancers, 2022 ; hal-03788895), surtout chez les femmes dont les taux circulants d'oestrogènes sont plus élevés. Ceci suggère que non seulement le niveau d'expression mais aussi la fonctionnalité des voies oestrogéniques dépendantes de GPER pourraient contribuer à une meilleure survie des patient(e)s.
Objectifs
Dans ce contexte, l'objectif principal de la thèse sera de caractériser et de modéliser, in vitro et in vivo, l'impact du niveau d'expression mais aussi de la signalisation dépendante de GPER sur la croissance et le caractère infiltrant des GBM en fonction de l'environnement hormonal physiologique. Dans un objectif translationnel à long terme, nous espérons, par une approche pluridisciplinaire menée avec l'IECL, identifier et expliquer les mécanismes clés qui sous-tendent les effets anti cancéreux de la modulation de GPER, et ainsi proposer une nouvelle méthode thérapeutique pour les GBM.
Positionnement
Si quelques laboratoires, notamment celui de Sareddy aux USA s'intéressent au rôle du récepteur aux oestrogènes ERβ, notre équipe est pour l'instant la seule à explorer l'impact de la signalisation dépendante de GPER dans les GBM humains. Ce travail, en lien avec le CHRU de Nancy et l'IECL s'inscrit dans les objectifs du département BioSiS, au sein duquel l'étude des GBM est un axe fort. Il répond également aux objectifs des axes 3 et 4 de la stratégie décennale de lutte contre les cancers de l'INCa 2021-2030 et du Plan Innovation Santé Numérique 2030.
Méthodologie
In vitro, nous caractériserons le niveau d'expression de GPER en fonction de sa localisation dans la masse tumorale et identifierons sa signature moléculaire en comparant le transcriptome de cellules de GBM exprimant GPER à différents niveaux et exposées ou non au G-1, l'agoniste spécifique de ce récepteur. Le/la doctorant(e) récoltera pour cela des données moléculaires et cellulaires multimodales à partir des cultures cellulaires 2D/3D et d'échantillons de patients collectés au CHRU de Nancy. En lien avec des collègues mathématiciens de l'IECL, nous visons un triple objectif par modélisation des données expérimentales obtenues ou disponibles dans des bases publiques de patients : (i) développer des techniques d'analyse de survie basées sur l'analyse de données multimodales (transcriptomes/images), (ii) compléter notre analyse par une compréhension des mécanismes clés qui sous-tendent les effets anti cancéreux de la modulation de GPER. On s'attachera notamment à décrire le graphe causal permettant de relier les différentes variables explicatives intervenant dans la survie des patient(e)s; (iii) compléter ce graphe causal en proposant une méthode d'inférence des effets des modulateurs de l'activité de GPER sur la survie des patient(e)s. L'ensemble de ces données permettra de décrypter, à différentes échelles, les mécanismes impliqués dans le rôle protecteur de GPER vis-à-vis de la gliomagenèse. Cette partie du projet est soutenue par un financement de la Ligue Contre le Cancer (2023).
Du point de vue fondamental, ce projet innovant contribuera à comprendre les processus responsables des différences d'incidence des GBM et de survie entre les hommes et les femmes.
Mots clés :
Glioblastomes; GPER;oestrogènes; analyse de graphes; patients; base de données, lignées cellulaires.
Département(s) :
| Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences |
Publications :
