Sujet de Thèse
Titre :
MODÉLISATION COMPUTATIONNELLE BIOLOGIQUEMENT RÉALISTE DES POTENTIELS GÉNÉRÉS PAR L'HIPPOCAMPE ÉPILEPTIQUE
HUMAIN, VERS DES PISTES THÉRAPEUTIQUES
Dates :
2021/10/01 - 2024/09/30
Encadrant(s) :
Autre(s) encadrant(s) :
BUHRY Laure (lbuhry@loria.fr)
Description :
La thèse fera suite au travail de thèse déjà réalisé et soutenu (1er oct. 2016- 14 nov. 2019) par Amélie Aussel sous la direction des
mêmes encadrants, Laure Buhry et Radu Ranta. Celui-ci portait sur la modélisation de l'activité neuronale veille/sommeil stade III
(sommeil lent profond) dans un hippocampe (structure cérébrale du lobe temporal mésian) sain, puis épileptique, avec une étude
exhaustive de la sensibilité des paramètres du modèle (Aussel et al. 2018, ). Nous souhaiterions étendre cette modélisation de
façon à incorporer, toujours dans le cadre des épilepsies du lobe temporal mésian, d'autres facteurs qui pourraient influer sur la
génération et sur la mesure de l'activité hippocampique. Outre la compréhension du fonctionnement de cette structure, l'objectif
est d'inclure dans la modélisation des traitements pharmacologiques et des traitements du type stimulation électrique, ce qui
permettrait notamment de tester de nouvelles cibles thérapeutiques pour orienter l'approche clinique avant expérimentation in
vivo.
Le/a doctorant/e aura en effet accès à des données cérébrales de surface et de profondeur (mesures et positions des électrodes
EEG/SEEG électroEncéphaloGraphie et Stereo-ElectroEncephaloGraphie) ainsi que, dans la mesure du possible, à des mesures
fournis par des micro électrodes (potentiels d'actions neuronaux et LFP, Local Field Potential, simultanément). Ces
signaux,enregistrés chez des patients présentant des épilepsies du lobe temporal mésian, serviront toujours d'éléments de base
pour la construction des modèles et d'outils de validation
Le travail présentera donc plusieurs aspects portant à la fois sur des problématiques - d'où la nécessité d'un co-encadrement
CRAN-LORIA - de traitement du signal et de modélisation de la mesure faite par l'électrode (expertise de Radu Ranta) et de
modélisation en neurosciences computationelles (expertise de Laure Buhry) . Plusieurs pistes sont envisagées :
1) enrichir le structure du modèles en incorporant différents types d'interneurones présents dans l'hippocampe. Nous prédisons
que cela aura une importance déterminante dans la dynamique et la résonance des réseaux neuronaux recrutés car les
interneurones présentent des fréquences d'émission des potentiels d'actions préférentielles d'un type à l'autre (Hartwich et al.
2009, Komendentov et al. 2019, Pelkey et al. 2017). De plus, certains types d'interneurones ont une sensibilité plus importante au
niveau de leurs récepteurs extra-synaptiques (i.e. en dehors des lieux communément observés dans la communication entre les
neurones), ce qui peut être critique dans le développement de nouvelles cibles thérapeutiques car les traitements
pharmaceutiques passant la barrière hémato-encéphalique ciblent généralement indifféremment récepteurs synaptiques et
extra-synaptiques.
2) modéliser plus finement la mesure acquise par les différents types d'électrode en prenant en compte les lieux de projections
synaptiques sur les neurones pyramidaux. S'il est admis que ces derniers sont les contributeurs principaux au LFP (potentiels
électriques extracellulaires mesurés par les électrodes), il n'est pas clair quelles sont les synapses prépondérantes (les synapses,
excitatrices ou inhibitrices, peuvent avoir des projections différents sur la morphologie du neurone pyramidal postsynaptique).
[Telenczuk 2017, 2019] Par ailleurs, nous allons évaluer également la contribution des potentiels d'action aux mesures
extracellulaires [Aussel 2019, Scheffer-Teixeira 2013] .
3) ajuster et, dans la mesure du possible, optimiser les nouveaux paramètres du modèle proposé en comparant ses sorties aux
signaux fournis par d'autres modèles de la littérature, moins précis biologiquement mais plus tractables mathématiquement,
notamment en termes de connexions entre les populations des différentes structures (intra et inter structure) [Wendling 2010,
Ursino 2010, Xiang 2017], ce qui permettra également d'étendre le modèle aux interactions hippocampo-corticales.
4) Si le temps le permet, le travail de modélisation de l'activité hippocampique saine sera étendu à d'autres stades de sommeil. Il
n'existe en effet actuellement, à notre connaissance, aucun modèle unique capable de reproduire les différents rythmes
hippocampiques du fait de la variabilité des constantes de temps synaptiques mises en jeu et de la complexité des interactions
entre neurotransmetteurs. La compréhension du sytème « sain » servira à la prise en charge des rythmes pathologiques du lobe
temporal mesian.
Références bibliographiques :
A. Aussel, L. Buhry, L. Tyvaert, et R. Ranta. A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the
generation of sharp-wave ripples and theta-nested gamma oscillations. Journal of Computational Neuroscience, 45(3) :207, (Dec.
2018).
Amélie Aussel, Harry Tran, Laure Buhry et al.. Extracellular synaptic and action potential signatures in the hippocampal formation:
a modelling study. CNS*2019 , Jul 2019, Barcelone, Spain
Komendantov, A.O., Venkadesh, S., Rees, C.L. et al. Quantitative firing pattern phenotyping of hippocampal neuron types. Section
IV, E. Sci Rep 9, 17915 (2019).
Pelkey KA, Chittajallu R, Craig MT, et al. Hippocampal GABAergic Inhibitory Interneurons. Physiol Rev. (2017);97(4):1619-1747
(2017).
Scheffer-Teixeira R, Belchior H, Leão RN, Ribeiro S, Tort AB. On high-frequency field oscillations (>100 Hz) and the spectral leakage
of spiking activity. J Neurosci. 2013 Jan 23;33(4):1535-9.
Teleńczuk, B., Dehghani, N., Le Van Quyen, M. et al. Local field potentials primarily reflect inhibitory neuron activity in human and
monkey cortex,Scientific Reports, 7, (2017),
Ursino, M., Cona, F., and Zavaglia, M. (2010). The generation of rhythms within a cortical region: analysis of a neural mass model.
NeuroImage, 52(3):1080-1094.
Wendling, F., Chauvel, P., Biraben, A., et al (2010). From intracerebral EEG signals to brain connectivity: identification of
epileptogenic networks in partial epilepsy. Frontiers in Systems Neuroscience, 4:154
Xiang, W., Karfoul, A., Shu, H., et al (2017). A local adjustment strategy for the initialization of dynamic causal modelling to infer
effective connectivity in brain epileptic structures. Computers in Biology and Medicine, 84:30-44
mêmes encadrants, Laure Buhry et Radu Ranta. Celui-ci portait sur la modélisation de l'activité neuronale veille/sommeil stade III
(sommeil lent profond) dans un hippocampe (structure cérébrale du lobe temporal mésian) sain, puis épileptique, avec une étude
exhaustive de la sensibilité des paramètres du modèle (Aussel et al. 2018, ). Nous souhaiterions étendre cette modélisation de
façon à incorporer, toujours dans le cadre des épilepsies du lobe temporal mésian, d'autres facteurs qui pourraient influer sur la
génération et sur la mesure de l'activité hippocampique. Outre la compréhension du fonctionnement de cette structure, l'objectif
est d'inclure dans la modélisation des traitements pharmacologiques et des traitements du type stimulation électrique, ce qui
permettrait notamment de tester de nouvelles cibles thérapeutiques pour orienter l'approche clinique avant expérimentation in
vivo.
Le/a doctorant/e aura en effet accès à des données cérébrales de surface et de profondeur (mesures et positions des électrodes
EEG/SEEG électroEncéphaloGraphie et Stereo-ElectroEncephaloGraphie) ainsi que, dans la mesure du possible, à des mesures
fournis par des micro électrodes (potentiels d'actions neuronaux et LFP, Local Field Potential, simultanément). Ces
signaux,enregistrés chez des patients présentant des épilepsies du lobe temporal mésian, serviront toujours d'éléments de base
pour la construction des modèles et d'outils de validation
Le travail présentera donc plusieurs aspects portant à la fois sur des problématiques - d'où la nécessité d'un co-encadrement
CRAN-LORIA - de traitement du signal et de modélisation de la mesure faite par l'électrode (expertise de Radu Ranta) et de
modélisation en neurosciences computationelles (expertise de Laure Buhry) . Plusieurs pistes sont envisagées :
1) enrichir le structure du modèles en incorporant différents types d'interneurones présents dans l'hippocampe. Nous prédisons
que cela aura une importance déterminante dans la dynamique et la résonance des réseaux neuronaux recrutés car les
interneurones présentent des fréquences d'émission des potentiels d'actions préférentielles d'un type à l'autre (Hartwich et al.
2009, Komendentov et al. 2019, Pelkey et al. 2017). De plus, certains types d'interneurones ont une sensibilité plus importante au
niveau de leurs récepteurs extra-synaptiques (i.e. en dehors des lieux communément observés dans la communication entre les
neurones), ce qui peut être critique dans le développement de nouvelles cibles thérapeutiques car les traitements
pharmaceutiques passant la barrière hémato-encéphalique ciblent généralement indifféremment récepteurs synaptiques et
extra-synaptiques.
2) modéliser plus finement la mesure acquise par les différents types d'électrode en prenant en compte les lieux de projections
synaptiques sur les neurones pyramidaux. S'il est admis que ces derniers sont les contributeurs principaux au LFP (potentiels
électriques extracellulaires mesurés par les électrodes), il n'est pas clair quelles sont les synapses prépondérantes (les synapses,
excitatrices ou inhibitrices, peuvent avoir des projections différents sur la morphologie du neurone pyramidal postsynaptique).
[Telenczuk 2017, 2019] Par ailleurs, nous allons évaluer également la contribution des potentiels d'action aux mesures
extracellulaires [Aussel 2019, Scheffer-Teixeira 2013] .
3) ajuster et, dans la mesure du possible, optimiser les nouveaux paramètres du modèle proposé en comparant ses sorties aux
signaux fournis par d'autres modèles de la littérature, moins précis biologiquement mais plus tractables mathématiquement,
notamment en termes de connexions entre les populations des différentes structures (intra et inter structure) [Wendling 2010,
Ursino 2010, Xiang 2017], ce qui permettra également d'étendre le modèle aux interactions hippocampo-corticales.
4) Si le temps le permet, le travail de modélisation de l'activité hippocampique saine sera étendu à d'autres stades de sommeil. Il
n'existe en effet actuellement, à notre connaissance, aucun modèle unique capable de reproduire les différents rythmes
hippocampiques du fait de la variabilité des constantes de temps synaptiques mises en jeu et de la complexité des interactions
entre neurotransmetteurs. La compréhension du sytème « sain » servira à la prise en charge des rythmes pathologiques du lobe
temporal mesian.
Références bibliographiques :
A. Aussel, L. Buhry, L. Tyvaert, et R. Ranta. A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the
generation of sharp-wave ripples and theta-nested gamma oscillations. Journal of Computational Neuroscience, 45(3) :207, (Dec.
2018).
Amélie Aussel, Harry Tran, Laure Buhry et al.. Extracellular synaptic and action potential signatures in the hippocampal formation:
a modelling study. CNS*2019 , Jul 2019, Barcelone, Spain
Komendantov, A.O., Venkadesh, S., Rees, C.L. et al. Quantitative firing pattern phenotyping of hippocampal neuron types. Section
IV, E. Sci Rep 9, 17915 (2019).
Pelkey KA, Chittajallu R, Craig MT, et al. Hippocampal GABAergic Inhibitory Interneurons. Physiol Rev. (2017);97(4):1619-1747
(2017).
Scheffer-Teixeira R, Belchior H, Leão RN, Ribeiro S, Tort AB. On high-frequency field oscillations (>100 Hz) and the spectral leakage
of spiking activity. J Neurosci. 2013 Jan 23;33(4):1535-9.
Teleńczuk, B., Dehghani, N., Le Van Quyen, M. et al. Local field potentials primarily reflect inhibitory neuron activity in human and
monkey cortex,Scientific Reports, 7, (2017),
Ursino, M., Cona, F., and Zavaglia, M. (2010). The generation of rhythms within a cortical region: analysis of a neural mass model.
NeuroImage, 52(3):1080-1094.
Wendling, F., Chauvel, P., Biraben, A., et al (2010). From intracerebral EEG signals to brain connectivity: identification of
epileptogenic networks in partial epilepsy. Frontiers in Systems Neuroscience, 4:154
Xiang, W., Karfoul, A., Shu, H., et al (2017). A local adjustment strategy for the initialization of dynamic causal modelling to infer
effective connectivity in brain epileptic structures. Computers in Biology and Medicine, 84:30-44
Mots clés :
neurosciences computationnelles, modélisation mathématique, hippocampe, épilepsie, sommeil, humain
Conditions :
Le candidat devra être titulaire d'un master 2 idéalement en neurosciences computationnelles, traitement du signal,
informatique ou mathématiques appliquées et posséder une grande curiosité pour les neurosciences, même si un bagage en
biologie n'est pas initialement requis.
Des compétences solides en programmation sont requises. Le principal langage utilisé sera Python avec, éventuellement des
besoins en C et Matlab.
Des connaissances en programmation parallèle seraient un apport très utile.
La thèse sera co-encadrée à 50% par Radu Ranta (HDR) et Laure Buhry (dont la soutenance d'HDR est envisagée fin 2020 ou
début 2021). Des réunions hebdomadaires seront organisées avec les deux co-encadrant qui seront également disponible
individuellement en dehors de ces réunions. Le.a doctorant.e disposera d'un espace de travail au LORIA et au CRAN. La thèse sera
réalisée en collaboration avec le CHRU de Nancy, en particulier le service d'épileptologie et le centre de médecine et de recherche
sur le sommeil.
informatique ou mathématiques appliquées et posséder une grande curiosité pour les neurosciences, même si un bagage en
biologie n'est pas initialement requis.
Des compétences solides en programmation sont requises. Le principal langage utilisé sera Python avec, éventuellement des
besoins en C et Matlab.
Des connaissances en programmation parallèle seraient un apport très utile.
La thèse sera co-encadrée à 50% par Radu Ranta (HDR) et Laure Buhry (dont la soutenance d'HDR est envisagée fin 2020 ou
début 2021). Des réunions hebdomadaires seront organisées avec les deux co-encadrant qui seront également disponible
individuellement en dehors de ces réunions. Le.a doctorant.e disposera d'un espace de travail au LORIA et au CRAN. La thèse sera
réalisée en collaboration avec le CHRU de Nancy, en particulier le service d'épileptologie et le centre de médecine et de recherche
sur le sommeil.
Département(s) :
| Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences |
Financement :
Demande de financement Fédération Charles Hermite (binôme CRAN - LORIA)
Publications :
