Sujet de Thèse
Titre :
Modélisation computationnelle biologiquement réaliste de l'activité électrique et de la plasticité hippocampiques dans un modèle animal de schizophrénie
Dates :
2023/10/01 - 2026/09/30
Encadrant(s) : 
Autre(s) encadrant(s) :
BUHRY Laure (laure.buhry@loria.fr)
Description :
Contexte
Les troubles schizophréniques (SCZ) sont des troubles psychiatriques qui affectent environ 1% de la population mondiale. D'après
le DSM-V [1], ils sont caractérisés par un ensemble de symptômes comportementaux et émotionnels, dont certains sont mal
prise en charge par les traitements pharmacologiques [2]. L'un des principaux obstacles au développement de thérapies efficaces
reste notre compréhension limitée des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Afin de pallier cette lacune, des modèles
animaux de SCZ sont développés depuis plusieurs années, permettant de mettre en évidence des perturbations des propriétés
synaptiques hippocampiques [3]. Celles-ci impliquent notamment la balance excitation-inhibition (E-I) avec un rôle crucial joué
par des altérations des canaux ioniques, essentiellement potassiques et calciques [4,5]. Cependant, les modèles animaux ne
permettent pas de répondre seuls aux interrogations car il est impossible de dissocier totalement les propriétés cellulaires,
synaptiques et topologiques des réseaux de neurones impliqués.

Objectifs
Ce travail a pour objectif l'étude des mécanismes physiopathologiques de la SCZ par des approches de modélisation
mathématique, de simulation et de traitement du signal en s'appuyant sur un modèle animal de la pathologie. Cette approche
pluridisciplinaire permettra d'analyser la contribution individuelle des canaux ioniques (balance E-I), des perturbations
synaptiques (neurotransmetteurs) et des modifications de connectivité structurelle (topologie des connexions, projections). Nous
émettons l'hypothèse que les phénomènes observés dans les modèles animaux pourraient être le résultat d'une combinaison de
ces facteurs. Si cette hypothèse se confirme, elle ouvre la voie à des nouvelles cibles thérapeutiques individualisées.

Méthodologie et techniques mises en oeuvre
Modélisation
Le travail s'appuiera sur un modèle mathématique d'hippocampe [11,12] déjà développé dans les thèses de F Giovannini et d'A
Aussel, co-encadrée par L Buhry et R Ranta. La 1ère étape consistera à adapter ce modèle humain à un modèle murin en utilisant
notamment les données de connectome du Allen Institute, puis à le compléter en y intégrant différents types d'interneurones,
pouvant jouer un rôle crucial dans la synchronisation des activités du réseau neuronal. La 2de étape visera à implémenter des
mécanismes de plasticité synaptique et fera intervenir des compétences de programmation parallèle pour l'implémentation
optimisée des réseaux et la résolution d'équations différentielles non linéaires dans des graphes de très grande dimension. Dans
cette optique, le.a doctorant.e interagira avec J Gaidamour (IECL), mais aussi avec les développeurs de Brian (Inst. de la Vision,
Paris) utilisé pour implémenter notre modèle initial. Une fois le modèle conçu en conditions non pathologiques, nous explorerons
parla simulation différents scenarios physiopathologiques en confrontant ses sorties à des enregistrements électrophysiologiques
strictement contrôlés sur tranches d'hippocampe stimulées électriquement effectués par nos collaborateurs (COMETE UMR 1075
INSERM, Univ. de Caen), sur un modèle animal de SCZ [3]. Certains de ces mécanismes sont explorés actuellement dans le cadre
des travaux de thèse de L Raison-Aubry et de postdoctorat de L Naudin, sous la direction de L Buhry [10, 13].
Signaux électrophysiologiques
Afin de confronter le modèle computationnel aux signaux réels, il est nécessaire d''ajouter une étape qui permettra de générer
des champs électriques dépendants de la morphologie neuronale et de l'anatomie. Dans nos travaux précédents, cette étape
comprenait essentiellement des contributeurs synaptiques dipolaires [12] que nous souhaitons enrichir ici en intégrant des
potentiels d'action. Les premiers résultats [6] indiquent que la contribution de ces derniers dans les hautes fréquences peut être
significative (cf aussi [7]) et nous souhaitons confronter ces modèles aux enregistrements in vitro. Pour ce faire, ces signaux
nécessiteront un traitement préalable, afin de séparer les différents contributeurs qui les génèrent. Les développements récents
(thèse de P Jurczinsky et travaux associés) sur la séparation spikes-LFP (potentiels d'action-courants synaptiques) [8] et sur
l'activité proche vs. propagée [9] seront adaptés au contexte des enregistrements multidimensionnels sur tranche (multi
electrodes arrays MEA).

Références
1- DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). American Psychiatric Association. 2015
2- Krogmann, A. et al. Keeping up with the therapeutic advances in SCZ: A review of novel and emerging pharmacological entities.
CNS Spectr. 2019
3- Percelay S, et al. Functional Dysregulations in CA1 Hippocampal Networks of a 3-Hit Mouse  Model of SCZ. Int J Mol Sci. 2021
4-Lam J, et al. The therapeutic potential of  small-cond. KCa2 channels in neurodegenerative and psychiatric  diseases. Expert
Opin Ther Targets. 2013
5- Andrade, A. et al. Genetic associations between voltage-gated calcium channels and psychiatric disorders. Int. J. of Mol. Sci.
2019
6 - Aussel, A. et al. Extracellular synaptic and action potential signatures in the hippocampal formation: a modelling study.
CNS*2019, Barcelona
7- Scheffer-Teixeira R et al. On high-frequency field oscillations (>100 Hz) and the spectral leakage of spiking activity. J Neurosci.
2013
8- Le Cam S. et al. A Bayesian approach for simultaneous spike/LFP separation and spike sorting, J. of Neural Eng., submitted 2022
9- Juczinsky P et al Separating local and propagated contributors to the Behnke-Fried microelectrode recordings, BioSignals, 2021
10- Naudin, L. et al. A general pattern of non-spiking neuron dynamics under the effect of K and Ca channel modifications. J.
Comp. Neurosci.11.2022
11-Giovannini, F.  et al. The CAN-In network : a biologically inspired model for self-sustained theta-oscillations and memory
maintenance in the hippocampus. Hippocampus, 2017
12- Aussel, A.et al. A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the generation of SWR and
theta-nested gamma oscillations. J. Comp. Neurosci.  2018
13- Raison-Aubry, L. et al. Modélisation des mécanismes sous-jacents de l'ERG  pathologique dans la SCZ. L'Encéphale, Paris, 2022
Mots clés :
modélisation computationnelle biologiquement réaliste, multi-electrode arrays, separation spikes-LFP
Conditions :
La thèse se déroulera au LORIA (Neurorhythms), et au CRAN (BioSIS) avec un co-encadrement à l'IECL pour ce qui concerne la
simulation numérique et le HPC (High Performance Computing). La validation des modèles développés sera faite par
confrontation à des données expérimentales in vitro chez le rongeur obtenus par le laboratoire COMETE ( UMR 1075 INSERM,
Univ. de Caen). Les développements informatiques seront intégrés dans le logiciel de neurosciences computationnelles Brian,
développé à l' Institut de la Vision, Paris. Ce sujet est complémentaire d'une collaboration que nous établissons entre les
différents laboratoires cités suite à un dépôt de pré-proposition ANR.

Thèse sous contrat doctoral UL.

Profil attendu: master en informatique, traitement du signal ou mathématiques appliquées. Fort intérêt pour les neurosciences
computationnelles.
Département(s) : 
Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences
Financement :
Co-financement attendu: Fédération Charles Hermite / Région (ou ANR)