CRAN - Campus Sciences
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Projet Diagnostic Avancé et Recherche Translationnelle (DART)
Animateur : Jean-Louis Merlin

1. Objectifs du projet

DART est un projet de recherche appliquée à forte valence translationnelle. Il a pour objectif général d'évaluer, de valider et de transférer à la clinique des nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques visant à améliorer la prise en charge des patients susceptibles d'être ou déjà atteints de cancer. Les domaines du diagnostic par spectro-imagerie multi-modalités et du diagnostic moléculaire sont concernés. Une application de nanoparticules photoactivables vectorisées par des aptamères concernant les deux domaines (diagnostic et thérapeutique) est envisagée. La mise en œuvre de ce projet repose sur un groupe interdisciplinaire de chercheurs des secteurs signal, image, biologie, photobiologie et médecine. La force de notre équipe réside dans sa capacité à assurer le transfert des résultats obtenus sur des modèles précliniques à la situation clinique par l'interconnexion des chercheurs avec le milieu hospitalier local, interrégional et national.

Ces travaux sont menés en collaboration étroite avec ceux des autres projets du pôle : BEAM et STICMo pour la caractérisation moléculaire et spectroscopique des tissus précancéreux et SiMul pour les développements méthodologiques en traitement de signaux nD et d'images.

Des collaborations existent avec des équipes académiques américaines (Boston University), russes et bélarusses (Prokhorov General Physics Institute), Laboratoire de Biophysique et Biotechnologie, Université d'Etat Belarusse, Minsk), européennes (National Medical Laser Centre, University College of London, Londres) et de nombreuses équipes françaises  ainsi que des collaborations avec des entreprises internationales du domaine pharmaceutique comme Biolitec (Allemagne), ou Merck-Serono (Allemagne), Amgen (USA), Novartis (Suisse), Roche (Suisse) et du diagnostic comme Roche (Suisse), Sysmex (Allemagne) ou Bio-Rad (USA). 

2. Challenges scientifiques

Pour chacun des domaines de recherche concernés, les principaux challenges scientifiques sont :

Nanoparticules photoactivables pour le diagnostic et la thérapie

  • obtenir des nanoplateformes stables in vivo, vecteur du photosensibilisateur et fonctionnalisées par les aptamères
  • déterminer les conditions photodynamiques les plus adaptées pour le diagnostic ou la thérapie en fonction de l'organe, du stade et de la localisation de la lésion
  • caractériser la tolérance cellulaire et tissulaire des nanoplateformes multimodales lorsqu'elles sont appliquées dans des modèles animaux mimant la situation clinique

Quantum dots multimodal (mQDs) pour imagerie per- et per-opératoire

 

Dendrimère chargé en photosensibilisateur

 

Spectro-Imagerie en photodiagnostic

  • développer puis transférer en clinique des instrumentations (endoscopie et spectroscopie optique) couplant des principes physiques complémentaires et fournissant des données mesurées dans plusieurs dimensions (images 2D/3D, résolutions spectrale, spatiale et temporelle)
  • développer des algorithmes de traitement du signal pour la classification multi-catégories de ces nouveaux signaux multidimensionnels à faible taille d'échantillon et de traitement de l'image pour la cartographie rapide 2D et 3D d'organes mous à partir de données 3D éparses et d'images à forte variabilité de texture
  • résoudre de façon robuste et rapide les problèmes inverses de caractérisation des propriétés optiques des tissus biologiques (géométrie et composition complexes) à l'aide de méthodes mixtes de modélisation des interactions lumière-tissus (statistique, approximation de la diffusion)

Deux exemples de construction de mosadques à large champ de la paroi interne de la vessie. Ces cartes 2D, construites à partir de plusieurs centaines d'images de vidéo-séquences cystoscopiques, permettent de faciliter le diagnostic et le suivi du cancer de la vessie en visualisant, dans leur ensemble et par rapport à des repères anatomiques, des lésions multifocales non visibles entièrement dans les images prises séparément.

Diagnostic moléculaire de la dissémination tumorale et de la réponse aux thérapies ciblées

  • identifier des marqueurs moléculaires fiables à partir d'essais menés sur des modèles précliniques in vitro et/ou in vivo
  • valider en conditions cliniques ces marqueurs et des techniques d'analyse avec une attention particulière portée à la mise en conformité dans le cadre normatif (ISO15189).
  • transférer l'utilisation des marqueurs en situation clinique au cours d'essais rétrospectifs puis prospectifs. Un intérêt est également tout particulièrement porté aux marqueurs utilisables en situation per-opératoire.

3. Résultats attendus

Les différentes approches mises en œuvre permettront de faire la preuve de concept pré-clinique de nouvelles modalités diagnostiques. A terme, les résultats obtenus permettront de valider de nouveaux marqueurs diagnostiques et de transférer en clinique les nouveaux outils développés (instruments et traitement de données). Ces approches contribueront alors globalement à l'amélioration des performances diagnostiques (sensibilité et surtout sélectivité).

Le volet d'études consacré aux aptamères permettra de valider ce nouveau concept de ciblage à visée diagnostique et thérapeutique. Celui consacré au diagnostic moléculaire permettra de définir un ou, plus probablement, des biomarqueurs capables d'affiner les critères de personnalisation thérapeutique. Cet aspect présente un intérêt double : médical en permettant d'améliorer les taux de succès thérapeutique, économique en évitant des conduites thérapeutiques onéreuses et potentiellement génératrices d'effets toxiques coûteux.

Enfin, les travaux de spectro-imagerie nous permettront d'accèder à la caractérisation des stades précancéreux par l'identification de leurs propriétés optiques spécifiques en temps réel.