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Projet Stratégies Thérapeutiques Innovantes et Cibles Moléculaires (STICMo)
Animateur : Philippe Bécuwe

Ce projet consiste à rechercher et identifier des biomarqueurs prédictifs fiables, puis à caractériser de façon approfondie les mécanismes moléculaires associés. Il a également pour objectif de développer des stratégies thérapeutiques innovantes et de révéler la fonctionnalité de nouvelles cibles moléculaires. Il repose sur le fait qu'il n'existe pas à l'heure actuelle en clinique de biomarqueurs suffisamment fiables, permettant de prédire la progression métastatique et la réponse aux agents anticancéreux des tumeurs dans la prise en charge thérapeutique des patients. De plus, les résistances aux agents anticancéreux, malgré leur diversité proposée en clinique, restent une préoccupation permanente en oncologie et nécessitent le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les travaux se focaliseront

  • sur la validation de deux marqueurs récemment identifiés comme impliqués dans la progression tumorale : la protéine Damaged DNA Binding 2 (DDB2) et l'isoforme 36 du récepteur a des oestrogènes (ERα36) ;
  • sur la caractérisation de nouvelles molécules dérivées des thiazolidinediones, ayant un mode d'action indépendant des récepteurs nucléaires PPARg.

L'activité biologique de DDB2 et ERα36 sera caractérisée dans la progression métastatique et la réponse thérapeutique des tumeurs mammaires en particulier, dans des modèles in vitro et in vivo. Cette caractérisation biologique conduira également à rechercher et identifier les gènes cibles de ces deux marqueurs potentiels, par des méthodes précises et à haut débit de type ChIP Seq. Ces approches seront fortement soutenues par la biologie des systèmes qui, en permettant l'étude de l'interconnexion des gènes cibles et leur hiérarchisation en réseau génique, sera susceptible de faire émerger de nouveaux concepts mécanistiques. L'intérêt clinique de DDB2 et ERα36, ainsi que certains de leurs gènes cibles respectifs, sera également expertisé, en mesurant leur niveau d'expression dans des échantillons de tumeurs humaines, selon divers paramètres cliniques. Les thiazolidinediones sont des molécules initialement utilisées dans le traitement du diabète pour leur pouvoir agoniste du PPARg. Ces composés présentent aussi des activités anticancéreuses intéressantes selon un mode d'action PPARg-indépendant. Le travail de recherche consistera à développer en collaboration étroite avec des chimistes de nouveaux dérivés des thiazolidinediones, agissant de façon PPARg-indépendante. Leur activité sera caractérisée dans des modèles in vitro et in vivo. Il est envisagé d'obtenir des composés originaux dont l'activité anticancéreuse est augmentée et la toxicité diminuée, dans la perspective d'une application clinique.

L'ensemble de ces recherches sera mené en lien étroit avec les projets BEAM et DART au sein du département SBS de l'UMR 7039.